近年來(lái)，無(wú)論是“一致性評(píng)價(jià)”還是“4+7”帶量采購(gòu)，國(guó)家要將仿制藥做大做強(qiáng)的決心，超級(jí)堅(jiān)定！在通過(guò)多個(gè)政策的發(fā)布實(shí)施，以及督促企業(yè)進(jìn)一步客觀實(shí)際的控制仿制藥質(zhì)量及價(jià)格的同時(shí)，藥監(jiān)部門(mén)也在努力均衡著上市品種的分布狀態(tài)，以滿足臨床所需。如今天要說(shuō)的這個(gè)品種，抗HIV藥物~阿扎那韋，全球銷(xiāo)售額屬重磅炸彈級(jí)別，且具有明顯的治療效果，但直至今日，國(guó)內(nèi)尚無(wú)注冊(cè)申報(bào)！

1.藥審中心CDE~通知引導(dǎo)

前不久，國(guó)家藥審中心CDE發(fā)布了《第二批專(zhuān)利權(quán)到期、終止、無(wú)效且尚無(wú)仿制申請(qǐng)的藥品清單》，公布了7個(gè)品種“截至2018年10月前，國(guó)內(nèi)化合物專(zhuān)利權(quán)到期、終止、無(wú)效且尚無(wú)仿制申請(qǐng)的國(guó)外已上市且具有明確臨床價(jià)值”。其中，用于治療和預(yù)防艾滋病的抗HIV藥物硫酸阿扎那韋中國(guó)化合物專(zhuān)利到期日為2017/4/14，中國(guó)化合物專(zhuān)利號(hào)為CN1082508C；列入7品種表格首位，尚無(wú)注冊(cè)申請(qǐng)，值得關(guān)注。

圖1：《第二批專(zhuān)利權(quán)到期、終止、無(wú)效且尚無(wú)仿制申請(qǐng)的藥品清單》通知

2.藥物信息簡(jiǎn)介

硫酸阿扎那韋（AtazanavirSulfate），是一種HIV-1蛋白酶抑制劑，與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用于治療HIV-1感染，由瑞士Novartis公司研制，之后授權(quán)給BMS。2003年6月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2003年12月獲日本PMDA批準(zhǔn)，2004年3月獲歐洲EMA批準(zhǔn)，商品名為Reyataz®。劑型為口服膠囊，3個(gè)規(guī)格分別為150mg、200mg或300mg。

圖2：硫酸阿扎那韋~化學(xué)結(jié)構(gòu)

3.全球銷(xiāo)售數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

從全球銷(xiāo)售數(shù)據(jù)來(lái)看，硫酸阿扎那韋算得上重磅炸彈級(jí)別藥物，2007年其銷(xiāo)售額已超過(guò)10億美元，不過(guò)，歷年銷(xiāo)售數(shù)據(jù)整體趨于10~20億之間，峰值在15億美元附近浮動(dòng)，并無(wú)大幅度增長(zhǎng)趨勢(shì)，詳情見(jiàn)下圖。

圖3：Reyataz®~歷年銷(xiāo)售數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

4.國(guó)內(nèi)注冊(cè)信息

最初于美國(guó)注冊(cè)上市的硫酸阿扎那韋，原研在我國(guó)已獲批進(jìn)口；最早的承辦日期為2004年12月，申報(bào)企業(yè)為“百時(shí)美施貴寶（中國(guó)）投資有限公司”，且于2005年5月獲批進(jìn)口；再之后，分別于2010年、2012年、2013年申請(qǐng)過(guò)補(bǔ)充；至今，國(guó)內(nèi)對(duì)于該品種尚無(wú)申報(bào)注冊(cè)的仿制企業(yè)。

表1：硫酸阿扎那韋國(guó)內(nèi)注冊(cè)申報(bào)情況

5.合成信息

由于上市已有很長(zhǎng)一段時(shí)間，對(duì)于硫酸阿扎那韋的合成研究，已有多個(gè)專(zhuān)利及文獻(xiàn)對(duì)其進(jìn)行報(bào)道，其中，下述合成路線批產(chǎn)量報(bào)道達(dá)公斤級(jí)，可供參考。

圖4：硫酸阿扎那韋（合成路線之一）

6.同類(lèi)藥物總體發(fā)展情況

自1995年，該類(lèi)藥物沙奎那韋被FDA批準(zhǔn)上市以來(lái)，已有多個(gè)HIV-1蛋白酶抑制劑被應(yīng)用于臨床。結(jié)構(gòu)上看，除Tipranavir為非擬肽類(lèi)外，其余均為擬肽類(lèi)蛋白酶抑制劑。

2000年以前上市的HIV-1蛋白酶抑制劑，通常稱之為第1代HIV-1蛋白酶抑制劑，在治療艾滋病中取得了一定的效果，但由于病毒的耐藥性和藥物本身生物利用度低等特點(diǎn)，已經(jīng)逐漸退出市場(chǎng)。

2000年以后上市的HIV-1蛋白酶抑制劑，通常稱之為第2代HIV-1蛋白酶抑制劑，其對(duì)臨床上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的絕大部分耐藥性突變毒株有很好的抑制活性，抗耐藥性和生物利用度較第1代抑制劑有明顯的改善。結(jié)構(gòu)及部分信息見(jiàn)下圖。

圖5：已上市的HIV-1蛋白酶抑制劑

7.同類(lèi)藥物國(guó)內(nèi)注冊(cè)情況

通過(guò)逐個(gè)查詢，國(guó)內(nèi)藥企對(duì)于以上HIV-1蛋白酶抑制劑的仿制，注冊(cè)申報(bào)數(shù)量較多的品種為茚地那韋；該品種拿到生產(chǎn)批件的企業(yè)有浙江華海、廈門(mén)邁克、河南天方、東北制藥、齊魯制藥。總體承辦日期及辦理狀態(tài)見(jiàn)下圖。

圖6：茚地那韋~國(guó)內(nèi)注冊(cè)申報(bào)情況

8.小結(jié)

通過(guò)上述查詢發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)企業(yè)對(duì)于HIV-1蛋白酶抑制劑的仿制開(kāi)發(fā)狀態(tài)，相對(duì)于腫瘤、內(nèi)分泌等領(lǐng)域，熱度相對(duì)不高，除原研外，國(guó)內(nèi)注冊(cè)申報(bào)企業(yè)“少且集中”！在CDE發(fā)布的《第二批專(zhuān)利權(quán)到期、終止、無(wú)效且尚無(wú)仿制申請(qǐng)的藥品清單》7個(gè)品種之一，另一個(gè)HIV-1蛋白酶抑制劑替拉那韋，也是其中之一。雖然，國(guó)內(nèi)藥企對(duì)于該類(lèi)藥物的創(chuàng)新及仿制的熱情均相對(duì)較低，但現(xiàn)實(shí)情況卻是，我國(guó)艾滋病患者在與日俱增......而從這一點(diǎn)卻又同時(shí)說(shuō)明，國(guó)家的引導(dǎo)是多么的重要！

信息來(lái)源：藥智新聞

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