2018年1月25日原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關(guān)于適用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會二級指導(dǎo)原則的公告》。2018年4月27日藥品審評中心發(fā)布了《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告的標準和程序》。該《標準和程序》實施以來，藥審中心通過各種途徑收到了一些反饋問題。針對存在的共性問題，我中心組織起草了《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告常見問答（1.0版）》，對于其中部分共性問題進行了統(tǒng)一解釋和澄清，供申請人/ CRO公司參考和遵循，以進一步完善我國藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告相關(guān)工作。
隨著快速報告工作的不斷完善，本問答文件后續(xù)也將不斷進行增補和更新。
附件: 藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告常見問答（1.0版）

藥品審評中心
2019年4月11日

藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告常見問答（ 版本號：1.0 ）

藥品審評中心

2019年4月

前言

2018年1月25日原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關(guān)于適用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會二級指導(dǎo)原則的公告》，要求“自2018年5月1日起，藥物臨床研究期間報告嚴重且非預(yù)期的藥品不良反應(yīng)適用《E2A:臨床安全數(shù)據(jù)的管理：快速報告的定義和標準》《Ml：監(jiān)管活動醫(yī)學(xué)詞典(MedDRA)》和《E2B ( R3 ):臨床安全數(shù)據(jù)的管理：個例安全報告?zhèn)鬏數(shù)臄?shù)據(jù)元素》”。

2018年4月27日藥品審評中心發(fā)布了《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告的標準和程序》，進一步明確了我國藥物臨床試驗期間非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)（SUSAR）快速報告的重點內(nèi)容和報告途徑。

本問答文件是在上述基礎(chǔ)上，對于我國藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告實施以來部分共性問題的統(tǒng)一解釋和澄清，供申請人/ CRO 參考和遵循。

隨著快速報告工作的逐步完善，本問答文件后續(xù)也將不斷進行增補和更新，在使用過程中，需注意采用最新的版本。

               目錄

█ 快速報告的范圍……………………… 3

█ 快速報告的時限 ……………………… 6

█ 提交方式………………………………… 7

█ 關(guān)于購買第三方服務(wù)………………… 8

█ Gateway賬戶申請及測試 …………8

█ 申請人之窗與XML格式文件 …………9

█ E2B數(shù)據(jù)元素相關(guān)要求………………11

█ 破盲與陽性對照藥、安慰劑報告問題…11

█ 受理號填寫 ………………………………13

█ MedDRA詞典…………………………………14

█ 其它潛在嚴重安全性風險信息……………14

█ 咨詢途徑和方法……………………………… 15

快速報告的范圍

Q1. 《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告的標準和程序》（以下簡稱《標準

和程序》）中第一條“申請人獲準開展藥物(包括中藥、化藥及生物制品)臨床試驗后，對于臨床試驗期間發(fā)生的所有與試驗藥物肯定相關(guān)或可疑的非預(yù)期且嚴重的不良反應(yīng)都應(yīng)向國家藥品審評機構(gòu)進行快速報告”。此處的藥物包含范圍是什么？疫苗是否包含在內(nèi)？

A1.  此處的藥物包含與注冊申請有關(guān)的中藥、化藥、生物制品。疫苗包含于生物制品中，因此，疫苗臨床試驗也需按照上述《標準與程序》進行可疑且非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)的快速報告。

Q2. 疫苗臨床試驗，是否可以按照2014年發(fā)布的《疫苗臨床試驗嚴重不良事件報告管理規(guī)定（試行）》，而不必執(zhí)行《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告的標準與程序》？

A2.  疫苗臨床試驗應(yīng)該執(zhí)行《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告的標準與程序》。2014年發(fā)布《疫苗臨床試驗嚴重不良事件報告管理規(guī)定（試行）》時，我國尚未加入ICH，而目前我國已加入ICH并成為管委會成員。2018年1月25日原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于適用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會二級指導(dǎo)原則的公告》（2018年第10號）第二條明確規(guī)定，自2018年5月1日起，藥物臨床研究期間報告嚴重且非預(yù)期的藥品不良反應(yīng)適用ICHE2A、M1、E2B（R3）。E2A、E2B相關(guān)技術(shù)要求，是目前通行的國際標準化格式和要求，按照E2A、E2B技術(shù)要求進行快速報告，有利于安全性信息在申請人與監(jiān)管機構(gòu)、監(jiān)管機構(gòu)與監(jiān)管機構(gòu)之間進行更快速、高效的傳遞，以便更加及時、有效地進行風險控制，保護受試者安全。

Q3.  “申請人獲準開展藥物 ( 包括中藥、化藥及生物制品 ) 臨床試驗后，對于臨床試驗期間發(fā)生的所有與試驗藥物肯定相關(guān)或可疑的非預(yù)期且嚴重的不良反應(yīng)都應(yīng)向國家藥品審評機構(gòu)進行快速報告”。此處的臨床試驗包含范圍是什么？

A3.  此處的臨床試驗包含與新藥（中藥、化藥、生物制品）注冊申請有關(guān)的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，批件中有特別要求的Ⅳ期臨床試驗，承諾性臨床試驗，需要開展臨床試驗的已上市產(chǎn)品申請增加新的人群或新的適應(yīng)癥，以及需要開展臨床試驗的已上市產(chǎn)品的重大改變（如，新劑型，新給藥途徑，新生產(chǎn)工藝），等。批件中無特別要求的Ⅳ期臨床試驗不按此要求報告，可按上市后相關(guān)要求進行報告。以上臨床試驗期間，申請人從其它來源獲得的與試驗藥物相關(guān)的非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)及其他潛在嚴重安全性風險的信息也應(yīng)當向國家藥品審評機構(gòu)進行快速報告。

Q4.  2018年5月1日前獲得臨床試驗批件，但目前尚未進行的臨床試驗，是否應(yīng)按《標準與程序》執(zhí)行？

A4.  2018年5月1日前獲得臨床試驗批件，尚未開展臨床試驗或已開展部分臨床試驗的，對于目前準備進行、尚未實施的臨床試驗，均應(yīng)按此《標準與程序》執(zhí)行。實施的標志為首例受試者簽署知情同意書。

Q5. 對于國際多中心臨床研究，“臨床試驗期間”SUSAR快速報告是指從何時開始到何時結(jié)束？是否從第一例中國受試者簽署知情同意書開始到最后一例中國受試者隨訪結(jié)束？

A5.  對于國際多中心臨床研究，“臨床試驗期間”SUSAR快速報告是指從臨床試驗批準日期/國家藥品審評機構(gòu)默示許可開始日期開始，至全球最后一例受試者隨訪結(jié)束日期。

Q6. 根據(jù)《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標準和程序》第十四條“申

請人從其它來源獲得的與試驗藥物相關(guān)的非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)及其他潛在嚴重安全性風險的信息也應(yīng)當向國家藥品審評機構(gòu)進行快速報告”。“從其它來源獲得的”是否包括自發(fā)報告？

A6.   來源于自發(fā)報告的ICSR，可按上市后藥品相關(guān)要求進行快速報告。

Q7. 同一試驗藥物的不同臨床試驗，是否要進行交叉報告？

A7.  境內(nèi)同時開展不同臨床試驗，或者境內(nèi)外同時開展不同臨床試驗，其中出現(xiàn)SUSAR，均需要快速報告，但只需要報告一次，填寫清楚所有的受理號即可，并將本病例所屬臨床試驗的受理號排列在第一位。

Q8. 同一藥物的不同用法（如藥物劑量、劑型、給藥途徑）或用途（如適應(yīng)癥或適用人群），是否要進行交叉報告？

A8.   需要報告，且只需要報告一次，填寫清楚所有的受理號，并將本病例所屬臨床試驗的受理號排列在第一位。

Q9. 因果關(guān)系為“無法評價”或者“未知”的病例，是否需要按照SUSAR快速報告？

A9. “無法評價”、“未知”表述不規(guī)范，但均無法除外相關(guān)性，需要按照SUSAR快速報告。

Q10. 臨床試驗結(jié)束之后、獲得審批結(jié)論之前發(fā)生的非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)，申請人應(yīng)通過何途徑上報藥監(jiān)部門？與試驗結(jié)束之前的快速報告方式一致么？

A10.   與試驗結(jié)束之前的快速報告方式一致。

快速報告的時限

Q1. 通過申請人之窗以XML文件方式提交時，CDE是否也會返回ACK？對于7/15天的時限界定，是以企業(yè)上傳申請人之窗的日期還是以CDE導(dǎo)入系統(tǒng)的日期為準？

A1.  在申請人之窗上傳XML文件后，不會自動返回ACK。上傳至申請人之窗的XML文件，需要CDE工作人員人工導(dǎo)入CDE的藥物警戒系統(tǒng)，如果XML文件不符合要求、發(fā)生導(dǎo)入失敗，CDE工作人員將會通過電子郵箱向申請人反饋ACK，申請人根據(jù)ACK的提示，修改、完善文件后重新上傳。 XML文件提交方式下，對于7/15天的時限界定，一般以申請人將XML文件上傳申請人之窗的日期為準。但是，如果XML文件有錯誤、CDE導(dǎo)入系統(tǒng)時失敗，CDE工作人員再通過電子郵箱將ACK發(fā)送回申請人，（上述人工操作過程一般需要2個工作日完成）。申請人修改后再次上報，上述過程造成的時間延誤責任應(yīng)歸為申請人。因此，建議申請人及相關(guān)專業(yè)人員加強對報告質(zhì)量的管理，不斷降低報告錯誤率，以確保在規(guī)定期限內(nèi)提交成功。

提交方式

Q1. 目前兩種傳輸方式（GATEWAY方式和XML文件方式）是二選一嗎？如果隨著公司系統(tǒng)的開發(fā)和業(yè)務(wù)的變更，是否可以中途變更提交方式？

A1.  申請人可以根據(jù)自身情況自行選擇上述任一種傳輸方式；根據(jù)情況變化，中途可以變更提交方式。推薦以Gateway方式傳輸。

Q2. 公司尚未建立藥物警戒系統(tǒng)，目前尚不具備條件通過GATEWAY或者XML文件方式提交臨床期間SUSAR個例報告，可否通過其他方式進行報告，比如通過郵件/紙質(zhì)/或其他方式遞交CIOMS表？

A2.  SUSAR快速報告?zhèn)鬏敺绞侥壳皟H限于GATEWAY方式和XML文件方式，不接受以郵件/紙質(zhì)/或其他方式遞交CIOMS表等其他方式。

對于尚未建立藥物警戒系統(tǒng)、目前尚不具備條件通過GATEWAY或者XML文件方式提交SUSAR個例報告的申請人，可以采用購買第三方（如CRO公司）服務(wù)的方式，以幫助實現(xiàn)GATEWAY或XML文件方式提交。

關(guān)于購買第三方服務(wù)

Q1. 公司尚未建立藥物警戒系統(tǒng)，不具備進行GATEWAY或者XML文件方式提交的條件，目前擬采取與CRO公司簽訂合同，完全由CRO 公司全權(quán)代理提交臨床期間SUSAR個例報告。請問是否可以？

A1.  申請人可以與CRO公司簽訂服務(wù)合同，由CRO 公司協(xié)助提交臨床期間SUSAR個例報告，但是，作為藥物研發(fā)及注冊申辦方，申請人仍然是臨床期間安全性監(jiān)管及報告的責任主體。

Gateway賬戶申請及測試

Q1. 如果申請人擬采取購買第三方服務(wù)方式，由CRO公司協(xié)助提交臨床期間SUSAR個例報告，那么，gateway賬號是由申請人來申請，還是使用CRO公司自己申請的賬號？

A1.   如果申請人缺少專業(yè)人員，可以由CRO公司協(xié)助申請gateway電子傳輸賬戶，但企業(yè)識別ID必須為申請人的識別ID，而非CRO公司的識別ID。

Q2. 《ICSR電子傳輸賬戶申請表》中要求填寫“在電子傳輸信息中企業(yè)的識別ID”，請問識別ID是否有編制規(guī)范？

A2.   企業(yè)識別ID無嚴格的編制規(guī)范，如可使用單位名稱的英文名稱或縮寫、漢語拼音或縮寫等作為識別ID 。

Q3. 《ICSR電子傳輸賬戶申請表》要求填寫“對所傳輸?shù)膱蟾孢M行數(shù)字簽名和加密的數(shù)字證書信息（在郵件中以附件的形式提交電子數(shù)字證書，例如后綴為.cer的證書）”，請問對于提供/生成數(shù)字證書的機構(gòu)是否有資質(zhì)或者是其他要求？

A3.  可以是自簽名證書或通過第三方機構(gòu)購買的證書，對提供/生成數(shù)字證書的機構(gòu)無資質(zhì)或者其他特殊要求，只要是后綴為.cer或.p7b的證書即可，導(dǎo)出時需提供完整的證書鏈?！?/span>

Q4. 《ICSR電子傳輸賬戶申請表》要求填寫“發(fā)送測試報告的URL，以及收到CDE電子回執(zhí)的URL地址”，請問對于這兩個URL地址有何要求？是否兩個URL地址都必須是端口為4080的公網(wǎng)地址？

A4.  這兩個URL地址為AS2URL，兩個URL地址都必須是端口為4080的公網(wǎng)地址。

申請人之窗與XML格式文件

Q1. 公司的注冊部門已經(jīng)有一個申請人之窗賬號，現(xiàn)公司想再申請一個賬號用于SUSAR上報，請問是否可行？如果不行，應(yīng)該如何操作，以實現(xiàn)通過申請人之窗來報告SUSAR呢？

A1.   根據(jù)目前申請人之窗賬號注冊規(guī)定，一個法人實體只能注冊一個申請人之窗主賬號；主賬號下可分設(shè)不同的子賬號，以滿足同一公司內(nèi)部不同部門或不同事務(wù)的需求。

Q2. CRO公司可以在申請人之窗注冊賬號代替申請人提交藥物臨床試驗期間SUSAR個例報告嗎？

A2. 不可以。申請人可以委托CRO協(xié)助在申請人之窗遞交SUSAR報告，但須通過申請人為法人的申請人之窗賬號進行遞交。報告責任主體仍然為申請人。

Q3.申辦方為外籍公司，目前在中國沒有實體或辦事機構(gòu)，也沒有企業(yè)統(tǒng)一社會信用代碼，無法申請申請人之窗賬號，也無法填寫ICSR電子傳輸賬號申請表。請問應(yīng)如何遞交SUSAR報告？

A3.  此種情況涉及的外籍公司數(shù)量不多，情況較為特殊。目前的解決方法是可以由代理機構(gòu)代理申請申請人之窗帳號，然后選擇GATEWAY方式或XML文件方式提交SUSAR報告。但《ICSR電子傳輸賬戶申請表》中企業(yè)識別ID以及XML文件中企業(yè)識別ID均必須為申請人的識別ID，而非代理機構(gòu) / CRO公司的識別ID。

Q4. 通過申請人之窗上傳 XML文件的方式遞交SUSAR報告，是否需要提前測試，還是可以無需測試直接登陸上傳XML格式的SUSAR報告？

A4.  通過申請人之窗上傳XML文件遞交SUSAR報告，申請人需先提交測試報告，測試通過后再遞交正式報告。

Q5.如果通過“申請人之窗”提交XML格式文件，請問XML格式文件是通過何種途徑生成的？

A5   可擴展標記語言（XML）是一種標記語言，它定義了一組規(guī)則，用于以人類可讀和機器可讀的格式編碼文檔。符合E2B要求的XML格式文件必須通過專業(yè)的電子系統(tǒng)生成。

E2B數(shù)據(jù)元素相關(guān)要求

Q1. E2B(R2)中B.4.k.2.1(medicinal product)，E2B(R3)中G.k.2.2（Medicinal Product Name as Reported by the Primary Source ），以上數(shù)據(jù)元素中如涉及多個藥物，應(yīng)如何排列順序？

A1.  為方便后續(xù)統(tǒng)一管理，應(yīng)將試驗藥物填寫在第一位，其余藥物按照可疑程度由高到低的順序依次排列。

破盲與陽性對照藥、安慰劑報告問題

Q1.  SUSAR快速報告時，可以仍然保持盲態(tài)而不明確使用的是試驗藥物、陽性對照藥還是安慰劑嗎？是否需要破盲？

A1.  發(fā)生嚴重不良事件時，應(yīng)進行因果關(guān)系分析，與試驗藥物相關(guān)或可疑的、非預(yù)期的嚴重不良反應(yīng)才需要按照《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告的標準和程序》向藥品審評中心進行快速報告。

盲法試驗中發(fā)生非預(yù)期嚴重不良事件時，為便于判斷嚴重不良事件與試驗藥物的相關(guān)性，申請人可只對個例進行“破盲”。在此過程中，僅由個別專門人員進行相關(guān)個例破盲，而對療效結(jié)果進行分析和闡述的人員仍應(yīng)保持“盲態(tài)”。通過合理的臨床試驗設(shè)計與管理，個別病例的破盲通常不會影響臨床試驗的實施或最終結(jié)果的分析。

如保持“盲態(tài)”，而不進行個別病例“破盲”，不能及時明確試驗藥、對照藥還是安慰劑，將不利于藥物臨床試驗中的風險控制與受試者保護。因此，需要進行個例破盲，符合《標準與程序》規(guī)定的方可按照SUSAR進行快速報告。

Q2.陽性對照藥組發(fā)生的嚴重不良反應(yīng)如何報告？是否需要向藥品審評中心進行快速報告？

A2. 陽性對照藥組發(fā)生的嚴重不良反應(yīng)不需要向藥品審評中心進行快速報告。

陽性對照藥組發(fā)生的嚴重不良反應(yīng)，應(yīng)向陽性對照藥的生產(chǎn)商和/或由臨床機構(gòu)直接向國家藥品評價中心進行報告。

Q3. 安慰劑組發(fā)生的嚴重不良事件是否需要快速報告？

A3.  安慰劑組發(fā)生的嚴重不良事件不需要快速報告。

受理號填寫

Q1. 《標準與程序》第十六條中“個例不良反應(yīng)快速報告中，申請臨床試驗的受理號填寫在數(shù)據(jù)元素G.k.3.1批準號/許可號（G.k.3.1Authorisation / Application Number）項下”。為什么要填寫受理號？具體如何填寫？

A1.  此處的受理號特指在中國獲準進行臨床試驗的相關(guān)申請的受理號。受理號是中國藥監(jiān)機構(gòu)在藥物注冊審評審批過程中對于藥物身份及關(guān)聯(lián)資料信息識別的最重要代碼。因此，填寫受理號有利于后續(xù)對于ICSRs的識別和審核。

Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗填寫申請臨床試驗的受理號。批件中特別要求的Ⅳ期臨床試驗、承諾性臨床試驗可填寫申請生產(chǎn)上市的受理號。補充申請的臨床試驗可填寫補充申請受理號。

Q2. 同一藥物，不同的受理號，是否可以只提交一次SUSAR報告？

A2.  同一藥物，不同的受理號，只提交一次SUSAR報告，但應(yīng)在其中列出所有的受理號。

如果涉及多個受理號，應(yīng)將本病例所屬臨床試驗的受理號排列在第一位。

Q3. 按照E2B（R3）格式申報的ICSR，要求受理號填寫在數(shù)據(jù)元素G.k.3.1批準號/許可號（G.k.3.1Authorisation / Application Number）項下。如果涉及的受理號太多，該項下字符數(shù)無法滿足，如何處理？

A3 .  如果涉及的受理號太多，G.k.3.1項下字符數(shù)無法滿足，可填寫在數(shù)據(jù)元素H.1 （ Case Narrative Including Clinical Course, Therapeutic Measures,Outcome and Additional Relevant Information ）項下。

Q4. 按照E2B（R2）格式申報的ICSR，是否需要填寫受理號？如何填寫？

A4 .  按照E2B（R2）格式申報的ICSR，不強制要求填寫受理號，但建議填寫，可填寫在數(shù)據(jù)元素B.5.1（ narrative include clinical ）項下。

MedDRA詞典

Q1.  MedDRA詞典通過什么途徑或方式購買？如何支付費用？

A1.   MedDRA詞典需要通過MedDRA官方網(wǎng)站進行訂閱，詳細的訂閱方式、收費方式等信息可登錄MedDRA官方網(wǎng)站(https://www.meddra.org/)進行了解。

其它潛在嚴重安全性風險信息

Q1. “其它潛在嚴重安全性風險信息的快速報告”是指哪些？ 郵件報告的內(nèi)容和格式有哪些要求？

A1.   一般而言，對于明顯影響藥品風險獲益評估的信息或可能考慮藥品用法改變，或影響總體藥品研發(fā)進程的信息，但不是個例的病例報告，均可歸屬于“其它潛在嚴重安全性風險”，例如：(1)對于已知的、嚴重的不良反應(yīng)，其發(fā)生率增加，判斷具有臨床重要性；(2)對暴露人群有明顯的危害，如在治療危及生命疾病時藥品無效；(3)在新近完成的動物試驗中的重大安全性發(fā)現(xiàn)(如致癌性) 。

對于郵件報告的格式?jīng)]有強制性要求，可依據(jù)所報告內(nèi)容而定。一般應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

（1） 對于“其它潛在嚴重安全性風險”進行詳細、規(guī)范的說明并提供相關(guān)資料；（2） 提供試驗藥物的相關(guān)注冊申請信息，如注冊申請的藥物名稱、受理號等；（3） 提供聯(lián)系人及聯(lián)系方式（如電話號碼、手機號碼等），以方便、及時取得聯(lián)系，了解相關(guān)情況。

問題咨詢途徑和方法

Q1. 日常遇到關(guān)于藥物臨床試驗期間非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)（SUSAR）快速報告相關(guān)的疑問，有哪些咨詢途徑和方法？

A1.  SUSAR快速報告相關(guān)問題的咨詢，通?？赏ㄟ^以下幾種途徑和方法：

① 電子郵箱：ywjjxtwt@cde.org.cn

② 藥品審評中心網(wǎng)站（www.cde.org.cn）→申請人之窗→ 交流與反饋

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